Arwen Xu 同学再次推出科普文章，解读09诺贝尔化学奖。每年诺贝尔获奖人都会去她所在的学校做演讲，她将陆续为我们带来有关诺贝尔奖的报道和评论。请保持关注：@arwenxu
作者：Arwen Xu
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这 几年的诺贝尔化学奖都跟生物和医学领域关系很密切，如去年的绿色荧光蛋白（GFP），2006年的基因转录，2004年的泛素调节的蛋白质降解，2003 年的细胞膜通道。今年也不例外，发给了核糖体（Ribosome）。获奖的有三名科学家，两男一女：英国剑桥工作的美籍印度人Venkatraman Ramakrishnan，美国耶鲁的Thomas A. Steitz和以色列的Ada E. Yonath。
搞医学研究的人对搞化学研究的总是有那么点复杂的情感，又羡慕又看不起。羡慕人家随便拾来一个蛋白然后测定下 它的结构，就可以在什么NATURE，SCIENCE，PNAS（都是大牛的科学期刊）上面随便发文章，还特别容易拿诺贝尔奖，俺们研究N年几百个病人， 费尽心血也跟诺奖无缘。看不起是因为会想：你把那蛋白结构测得再清楚有啥意义？能说明啥问题？还不是得我们来搞明白这蛋白在体内到底有啥功能？功能可比结 构重要多了。
从基因到蛋白质
今年的诺贝尔医学奖讲了细胞如何“保护”自己的染色体里面的DNA密码不受损伤。今年的化学奖（核糖体）以及 2006年的化学奖（基因转录）讲的是细胞如何将利用DNA里面所储存的信息密码造出蛋白质。大家一般都知道人跟动物的肌肉是蛋白质构成的，但却不是所有 人都知道人体内所有的细胞里面其实都塞满了蛋白质，无论是皮肤细胞还是血液细胞，甚至头发。蛋白质塞得很满很挤，比沙丁鱼罐头都恐怖，可能跟西安的5路公 车的拥挤程度差不多。蛋白质是一切生命活动的基础，这也就是为什么研究生命起源的科学家们一直执着于找出世界上的第一个蛋白质是如何产生的，因为他们知道 有了蛋白质之后才会有生命。蛋白质是由不同的氨基酸像珍珠一样串在一起构成的，然后珍珠串又缠来缠去，缠成不同的形状。最终蛋白质的形状是由最开始的氨基 酸序列的不同决定的。历史上第一个被“破解”了的蛋白质是胰岛素（就是糖尿病病人体内所缺乏的那个东东），这个发现荣获了1958年的诺贝尔奖。
为什么解释清楚细胞根据DNA造出蛋白质很重要呢？因为DNA只是人体的“设计图纸”，但只有图纸是没有任何 用处的，必须有人能够按照图纸造出来机器才行，拥有一张制造飞机的图纸并不代表我拥有着一架私人飞机。最终造出的这个机器就是蛋白质。每个细胞里面都有一 条流水线，先把DNA里面的密码“转录”成RNA文字，然后转录出来的这个被称作mRNA（全称messenger RNA，中文“信使RNA”）的基因段从细胞核出来，到细胞浆里，在这里mRNA被“翻译”，根据指令拼装出蛋白，而这个翻译过程，就是由核糖体来完成 的。为啥要先转录成mRNA呢？因为细胞核像个图书馆，里面收藏的DNA价值连城，不能弄乱不能丢失，所以只能呆在细胞核里。
想要用DNA里面的信息的话，只能把原件（DNA）复印一下（转录）然后把复印件（mRNA）带出图书馆。 RNA跟DNA一样，都是由核酸组成的。但DNA跟RNA主要有两点结构上的不同。一是DNA密码是由ATCG四个字母组成，RNA密码是AUCG四个字 母。另一个是DNA是双链如拉链一样结合一起的，而RNA是单链的。“转录”的原理是很：A变U，T变A，G变C，C变G。如果原DNA密码是 ATTCAG，那么它“转录”出来的RNA就是UAAGTC，表面上看起来不同，但所包含的信息是一模一样的，就跟“Hello”与“你好”一样。不过我 们今年重点要关注的不是转录，而是把mRNA翻译成蛋白的过程。
蛋白质的合成
话 说这个转录出来的mRNA从细胞核出来，分别被装入一个个小泡泡里，小泡泡保护着他们不受伤。然后静静得躺在传输带上，被运输到流水线的下一站，就是核糖 体了。核糖体并不是一个浑然一体的东东，它可以被拆为两部分，一块比较大的叫“大亚基”，一块比较小的叫“小亚基”。小的那部分先抓住那条mRNA，将它 固定，然后大亚基过来，跟小的那部分拉手。
前面说了，mRNA是单链的，如果你还记得我上次所说的，大概会想起核酸上的碱基都是属鸳鸯的，不喜欢寂寞， 喜欢成双成对。现在核糖体抓住了mRNA序列，一切准备停当，我们就等着来相亲的人了。以前也说了，碱基是很挑剔的，只喜欢特定的人，A-U（RNA里面 U跟DNA里面的T是一回事）才会配对成功，同样C只有遇到G才开心。但mRNA翻译成蛋白的过程略微复杂点儿，因为我们不能一个字母一个字母的翻译，而 是得3个字母3个字母得翻译。为啥呢？因为在RNA里面，每3个字母才组成一个有意义的词，这里所谓的有意义就是代表着一个氨基酸。C，C，T，V四个字 母分开来是没有任何意义的，但四个字母连接在一起，大家就会想到建造了大裤衩然后今年年初还闹了一场火灾的那个单位。等待着相亲的对象是谁呢？一堆争先恐 后的tRNA（transport RNA，转移RNA）是也。
tRNA一端是三个碱基密码，另一端根据密码的不同携带着不同的氨基酸，举个例子，人体20种氨基酸里面有个 叫酪氨酸的（Tyrosine），他的代码是UAU或者UAC，也就是说他想找到含有UAU或者UAC的mRNA，为了到达目的，他首先会与代码是AUA 或者AUG的tRNA拉上关系，粘住人家，因为氨基酸很清楚AUA跟UAU以及AUG跟UAC之间的微妙关系的，找到其中一个，就肯定能找到另一个。这些 tRNA，各自带着不同的氨基酸，挤到mRNA跟前，但大多数因为密码不对而被冷落，只有mRNA见到适合自己的tRNA的时候才会对它抛出绣球，两方结 合一起。
当一条mRNA上相邻的两位都找到心仪的对象的时候，这时候核糖体的大亚基就把tRNA带来的两个氨基酸串联 起来，让他们都跑不了了。当然在大亚基忙着帮忙找给mRNA合适的tRNA然后串联氨基酸的时候，小亚基也并没有闲着。核糖体串氨基酸的准确率是非常高 的，配对成功的每10万个氨基酸中才会有一次出错。它的如此高的准确性要就要归功于小亚基的校对功能了。串好一对氨基酸之后，核糖体会从mRNA上的这个 点松开，然后往后挪一步，这样慢慢的把整串氨基酸珍珠串起来了。串好的珠子，再经过以后的折叠整形，就变成有活性的蛋白了。
核糖体结构的研究
核 糖体的功能，说起来还是挺简单的，但它的结构就不怎么简单的。它的特别之处在于它并不是一个纯蛋白，而是蛋白跟RNA的结合体。核糖体里面所包含的RNA 叫rRNA（ribosomal RNA，核糖体RNA）。因为是结合体，所以它的结构要复杂得多。而且核糖体是一个很大很大的蛋白，还分大亚基和小亚基两个部分，所以说起来其实是两个蛋 白，因此研究清楚结构这个工作量要翻好几倍。如果我们今天要研究一个蛋白的结构的话，肯定用数码成像技术给蛋白照相，也就是获得了今年诺贝尔物理学奖的 CCD技术，但在当年，就只能用老式的胶片了，而它的曝光程度更难掌握，分析图像也更麻烦。Ada Yonath是第一个开始研究核糖体的结构的，从她最开始在70年代末着手研究这个课题到最后2000年取得成功，花费了20多年的时间。执着吧？俺们就 是从小学一年级上学上到博士毕业也不过22年时间而已。其中很多技术难点，单单是取得一个好的核糖体标本就把她折腾得够呛。我最开头说了，搞医学研究的总 觉得搞化学的人随便测一个蛋白结构就能发好文章，其实实际上测一个结构也不是那么容易，可这人就是有这么一点点劣根性，总觉得文章怎么都是自己的最好，不 过老婆嘛，还是别人的最好，嘿嘿。
大概 90年代的时候，另外两位Venkatraman Ramakrishnan和Thomas Steitz也加入了对核糖体序列和结构的研究，最终在2000年，Thomas Steitz发表了核糖体的大亚基结构的文章，Ada Yonath跟Venkatraman Ramakrishnan发表了核糖体的小亚基结构。从他们2000年发表成果到2009年获得诺贝尔奖，应该说等待的时间是相当短的了。
诺贝尔奖的评审委员会一般会等很长时间才给一个成果发奖，因为他们要让时间来帮助检验科研成果是否足够伟大有 影响力。今年的医学奖所奖励的粒酶是1985年的成果，到2009年，间隔24年。某次某记者采访一诺贝尔奖获得者（忘了谁了），问对方觉得能得到诺贝尔 奖最重要的因素是什么，对方笑了笑，回答说“长寿”，因为诺贝尔奖是不给已故之人发的。当然也不是每个人得诺贝尔奖的时候都很老了。奠定了今年的诺贝尔化 学奖以及1962年医学奖的那个DNA双螺旋结构（应该还有好几个其他获得诺贝尔奖的成果）的技术基础是获得过1915年的诺贝尔物理奖的，即用X射线来 研究晶体结构的技术。而当年获奖的是年仅25岁的Lawrence Bragg跟他爸。所以可以说，想得诺贝尔奖，有个好爸爸也是很重要的。
核糖体与抗菌素
为 啥发现了核糖体的结构很伟大呢？其最重要的意义在于指导新抗菌素的研发。人体内有细胞，细菌本身也是活着的细胞。人的细胞会生长会分裂，细菌的细胞也会生 长会分裂。在细菌入侵人体之后，我们能否使用一种药物只会杀死细菌而不伤害人体的细胞呢？这样的药物，就符合抗菌素的标准了。癌细胞是人体的细胞，虽然癌 变了，但依然跟人体细胞是没太大的差别的，所以能杀死癌细胞的化疗药物都有很大的毒性，副作用严重，就是因为它不可能只杀癌细胞而已不影响正常细胞。但人 体细胞还是跟细菌细胞还是有比较大的不同的，人的细胞是真核的，细菌细胞是原核。相信中学生物课的时候大家都是画过真核细胞跟原核细胞的结构图，不过也相 信大多数人都已经忘记了当时所画的具体内容了。
所以俺们一起来复习一下真核跟原核细胞最主要的区别吧：
1. 原核细胞的DNA是环形的，在细胞浆里游荡（所谓原核，其实就是没核膜包裹住的真正的细胞核的意思），而真核细胞的DNA是包裹细胞核里面的（所谓真核，就是有真正细胞核的意思）；
2. 原核细胞有细胞壁，真核细胞没；
3. 原核细胞的核糖体个头小（一般说的70S），而真核细胞的核糖体个头大（一般说的80S）。
上 一篇讲了，原核细胞（也就是细菌）DNA环形，没染色体，也没末端复制难题，更不需要端粒体端粒酶这些东东。但不存在于细菌中的东西，似乎是不可能当成治 疗靶点的。因此，我们要找的是原核细胞有而真核细胞没的东东。原核细胞的细胞壁是大名鼎鼎的青霉素以及青霉素衍生出来的头孢类抗菌素的攻击点。他们都是依 靠对细菌细胞壁的破坏而杀死细菌的。当年发现了青霉素之后，俺们很开心，以为找到了细菌的天敌，从此人类就不需要受感染性疾病的困扰了。要知道，有抗菌素 之前，感染类疾病可是对人类健康造成最大威胁的。我们在今天很难想象一个简单的链球菌引起的肺炎就可能致死，但在有青霉素之前，这缺是很常见的。
可惜的是，我们并没有能够高兴多久，抗菌素用多了之后，科学家们开始慢慢发现自己当年实在太天真了。细菌是活 得，是会繁衍会进化的，当我们给予了他们环境足够的生存压力之后，他们就逐渐进化了耐药性出来。1940年的时候，链球菌感染100%都可以被青霉素治 好，但在今天，青霉素的有效率只有50%。细菌进化出耐药性被认为是支持达尔文进化论最有力的证据。我们不停得寻找新的抗菌素，却发现抗菌素的研发速度是 远远赶不上细菌的进化耐药速度的。因为细菌的生命周期很短，所以就导致了他们的进化速度很快。细菌和人类的这场马拉松式的赛跑，至今还不知道谁能笑到最 后。如果细菌赢了，那么人类社会就会再次回到一个简单的感冒发烧都可能死人的田地，这是很恐怖的。
为了解决耐药问题，人们把目光转向了原核细胞和 真核细胞的第三点不同，即他们的核糖体大小和结构不同。我们是否能找到一种分子，让它只会破坏细菌的核糖体而不影响人的核糖体？前面说了，蛋白是生命的基 础，不能制造蛋白的细胞是无法存活下去的，这样就能杀死细菌或者至少抑制细菌的生长了。事实上，现在临床上使用的很多抗菌素都是通过干扰细菌核糖体来杀菌 的，比如1940年就发现的链霉素（Aminoglycoside类），1953年的红霉素（Macrolide类），1960年的四环素 （Tetracycline类）等等。但这些药物的发现都是在人们真正对核糖体的结构和功能有透彻的了解之前，他们的发现都跟青霉素的发现一样，带有相当 程度的巧合和运气，当年大家只是发现了他们有效，但并不清楚为何会有效。这几年新的抗菌素也有很多是通过抑制核糖体的，本世纪市场上出现的新抗菌素只有5 个，且5个全部都是通过这个机制。但10年才出5个新抗菌素这个速度是远远太慢的。科学家们现在所想要做的，是通过研究对比核糖体的结构，来“设计”出新 的有杀菌作用的化学物质。据说有不少新药现在已经进入临床试验阶段了，看来还挺有希望的。
细 菌耐药跟艾滋病可是本世纪对人类生存威胁最大的两个问题。虽然癌症也让人谈之色变，但癌症大多属于一种“老年病”，而且它没有传染性，所以这病并不会威胁 到人类整体的生存。而细菌感染和艾滋病就不一样了，都是不分老幼的，还可以在短期内感染很多很多人。嗯，大家来一起祈祷科学家们成功吧，释迦牟尼耶稣上帝 真主阿拉观音菩萨玉皇大帝王母娘娘~~
